Gryada : Womens Territory

Наряду с протеолитическими энзимами в сыворотке находятся и их ингибиторы. В сыворотке человека показаны два антитрипсиновых ингибитора, связанные сывороточными глобулинами и названные соответственно аг — и а2-антитрипсиновыми ингибиторами (АТИ). Около 90% сывороточной антитрипсиновой активности обусловливается а2-АТИ, выделенным Schultze в 1962 г. Спустя год Laurell, Eriksson первыми указали на связь между хроническими обструктивными заболеваниями и врожденным дефицитом о-АТИ сыворотки. Их открытие проливает свет на давно предполагаемый наследственный фактор, обусловливающий склонность к более частому и раннему развитию некоторых неспецифических хронических бронхопневмоний. Впоследствии эта проблема была подробно разработана. Было установлено, что с-АТИ идентичен сывороточным преальбуминам и обладает большим наследственным полиморфизмом. Впоследствии был назван Рсистемой, которая состоит из трех составных частей: 1. Общий и с нормальной физиологической активностью, назван типом М. 2. Редко встречающиеся белковые варианты с нормальной физиологической активностью, типы F, X, Y, V и др. 3. Редко встречающиеся белковые варианты с чрезвычайно низкой концентрацией в сыворотке и сильно сниженной физиологической активностью, типы S, Р и Z. По мнению Fagerhol и соавт., oCj-АТИ-дефицит и связанные с ним легочные заболевания встречаются у гомозигот ZZ и SS и у гетерозигот типа MS. агАТИ-дефицит имеет наследственный характер и контролируется аутосомным геном.

Наблюдение, что анафилактическая реакция связана с активацией определенных протеолитических энзимов, не ново. Впервые Jobling и соавт. (1914-1915), а впоследствии Rocha и Silva (1938-1946) и Ungar выдвинули идею об активировании некоторых протеаз и протеиназ во время анафилактической реакции. По мнению Ungar, реакция антиген — антитело активизирует некоторые протеолитические ферментные системы в клетках и экстра-целлюлярных жидкостях, в результате высвобождаются медиаторы и активные полипептидные группы. В начальных фазах аллергических реакций активнее всего действует фибриноли-зин (сывороточная триптаза, плазмин и др.). Многократное активирование фибринолиза при экспериментальном анафилактическом шоке наблюдается также у больных бронхиальной астмой во время приступа. Ряд авторов сообщают о повышении общей протеолитической активности крови у астматических больных, а также и о гипертрипсинемии у них в межприступном периоде. Представляют интерес изменения активности лейцинаминопептидазы (ЛАП). По мнению Raab и Kaiser, этот энзим отщепляет гистидин от гистидинсодержащих полипептидов и обеспечивает субстратом гистидиндекарбоксилазу и образование гистамина. Они предполагают, что повышение ЛАП-актив-ности является частью возросшей общей протеолитической активности сыворотки при экспериментальном анафилактическом шоке и при аллергических заболеваниях. Спустя год Raab выдвинул идею, что повышенная сывороточная активность этого энзима связана с нарушением функции почек. В отличие от указанных авторов Chachaj и соавт., установившие значительное повышение сывороточной ЛАП у больных бронхиальной астмой, полагают, что гиперэнзимемия связана с одышкой и гипоксией, но не исключено, что она может иметь отношение к общему усилению протеолиза при реакции антиген — антитело. По нашим данным, у 26,66% астматических больных наблюдается различной степени повышение сывороточной ЛАП-активности. Этот процент значительно выше у больных тяжело протекающей бронхиальной астмой.

В последнее десятилетие наблюдается все большее проникновение энзимных диагностических методов в клинические дисциплины. Нарушения активности одной или нескольких систем наблюдаются при ряде заболеваний, а клиническая генетика уже знает большое число наследственно передаваемых энзимопатии. В клинической аллергологии, однако, энзимологические исследования все еще недостаточны. Согласно накопленным данным в экспериментальной и клинической аллергологии, изучаемые энзимные системы могут быть подразделены сообразно их участию в начальных и конечных фазах аллергических реакций следующим образом. 1. Энзимы, непосредственно связанные с начальными фазами реакции антиген — антитело: 1) Протеолитические энзимные системы (прекурсорная активная фаза и ингибиторы); 2) Энзимы, участвующие в метаболизме медиаторов и активных полипептидных групп. 2. Энзимы, связанные с конечными фазами реакции антиген — антитело: 1) Энзимы, активность которых зависит от неспецифического повреждения паренхиматозных органов; 2) Энзимы, активирование и ингибирование которых связано с наступившей гипоксией; 3) Изменения в активности других энзимных систем в более поздних фазах аллергической реакции.

Интересно отметить, что противоопухолевое действие аспарагиназы основывается на метаболическом дефекте в клетках, содержащихся в чувствительных к энзиму опухолях. Установлено отсутствие энзима аспарагинсинтетазы, который принимает участие в синтезе L-аспарагина в нормальной клетке. При применении L-аспарагиназы поступающий в клетки L-аспарагин метаболизи-руется. От наступающего недостатка аминокислоты подавляется синтез некоторых белков и клетки погибают. На этой основе в последние 1-2 года появились сообщения об использовании энзимов глютаминазы и фенилаланинаммо-ниевой лиазы для подавления опухолевого роста. Это поиск метаболических дефектов опухолевой клетки. Результаты этих опытов еще не нашли клинического применения, но исследования в этом направлении намечают еще один рациональный подход к лечению опухолевых заболеваний.

В настоящее время в энзимологии опухолей требуется дальнейшая разработка в двух направлениях: 1. Определение энзимных тестов для ранней диагностики первичных опухолей; пока такие тесты почти отсутствуют. 2. Утверждение энзимных тестов при самых распространенных видах опухолей, как, например, раке желудка и легких, при которых также отсутствует надежная энзимная диагностика. Следует ожидать, что с развитием изоэнзимной диагностики и некоторых других методов исследования будет намечен существенный прогресс и в этих двух направлениях. Большой интерес представляют наблюдения за повышением активности микросомального энзима арилгидрокарбонгидроксилазы в лимфоцитах, макрофагах и др. у лиц с опухолями дыхательной системы, особенно у курящих. Таким образом, представляется возможность выявления лиц, подверженных риску заболевания. Попытки использования энзимов в лечении опухолей предпринимались еще в начале нашего века, но до сих пор без существенного успеха. Единственным энзимом, нашедшим известное клиническое применение, является L-аспарагиназа. В последние 10-12 лет были проведены многочисленные исследования источников получения, механизма действия и противоопухолевой активности этого энзима. Установлено, что энзим проявляет известную противоопухолевую активность при лимфоретикулярных опухолях у животных и человека. В настоящее время это почти единственные опухоли, при лечении которых энзим может быть включен в терапевтическую схему.